Özgeçmiş Hematoloji Hematolojik Onkoloji Aferez Kök Hücre Nakli Sorularınız Seminerler Ders 2008 Homer Linkler Son Gelişmeler Halk İçin Hematoloji Aktiviteler	KORDON KANI TRANSPLANTASYONU TARİHÇE Kordon kanının hematopoietik (kan yapan) kök hücre açısından zengin olduğu ilk kez 1974 yılında gösterilmiştir.Kordon kanının yeni hematopoietik doku oluşturabildiği ilk kez farelerde 1984 yılında gösterilmiştir.Ardından 80?li yıllarda kordon kanının uygun toplanma ve saklanma yöntemleri ile ilgili çalışmalar hız kazanmıştır.- İnsanlarda ilk kordon kanı transplantasyonu 1988 yılında HLA (doku tiplendirmesi) uygun kardeşten gerçekleştirlmiştir. 1992 yılında New York Blood Center bünyesinde ilk kordon kanı bankası faaliyete geçmiştir ve uluslararası kordon kanı transplantasyonu için kayıt sistemi kurulmuştur.Bunu takiben 1993 yılında ilk kez akraba dışı bir vericiden kordon kanı transplantasyonu gerçekleştirilmiştir. Türkiye de ilk kordon kanı transplantasyonu 1996 yılında AUTF İbni Sina Hastanesinde yetişkin ve çocuk Hematologları işbirliğince yapılmıştır.Bu gün Türkiye de pek çok merkezde uygulanmaktadır.Sadece İbni Sina Hastanesinde 100 kadar kordon kanı kardeşe nakil amacıyla saklanmaktadır. NEDEN KORDON KANI? Deneysel çalışmalarda kordon kanındaki mevcut kök hücrelerin, kemik iliği kök hücreleri ile karşılatırıldığında sayıca az olsalar da fonksiyonel olarak daha üstün özelliklere sahip oldukları gösterilmiştir. Ayrıca kordon kanındaki lenfositlerin daha naif olması nedeniyle önemli morbidite ve mortalite nedeni olan GVHD (Graft versus host hastalığı:Verici hücrelerinin alıcı hücrelerine karşı geliştirdiği reaksiyondur. Bu reaksiyon daha çok karaciğer, cilt, mukoza, sindirim sistemi hücrelerine karşı olmaktadır.) gelişiminin daha az olacağı düşünülmektedir. Kordon kanı transplantasyonu her geçen gün artmaktadır. Örneğin 1993 yılında 10 tane kardeşten kordon kanı transplantasyonu yapılmışken, 2003 yılında bu sayı 200 kat artarak 2000 olmuştur. Bu güne kadar yapılan kök hücre nakli trasplantasyonları, kordon kanının akraba dışı vericiden yapılan kemik iliği transplantasyonlarına ALTERNATİF olacağı ve doku tipi tam uyumlu kemik iliği kök hücre vericisi bulunamadığında yada acil gereksinim olduğunda tam doku tipi uyumu olmaksızın(1-2 antijen uyumsuz) kordon kanı iyi bir seçenek olacağını göstermiştir. Kemik iliği kök hücreleriyle karşılaştırıldığında kordon kanının avantajları: Tam doku tipi uyumu aranmaz GVHD riski azdır Sitomegalovirus (CMV) geçiş riski azdır Verici için risk diye bir şey yoktur Hızlı elde edilir Kemik iliği kök hücreleriyle karşılaştırıldığında kordon kanının dezavantajları Deneyim sınırlıdır Engrafman(Kök hücrelerin alıcı kemik iliğine yerleşip kan yapımına başlaması) geç olur Genetik hastalıkların transmisyonu için potansiyel risk taşır OTOLOG (KENDİ KORDON KANINI) KULLANIM İÇİN KORDON KANI MUTLAKA SAKLANMALI MI? 1-KÖK HÜCRESİ KULLANILAN TEDAVİ ALANLARI NELERDİR? Kanser hastalıkları Kemik iliği hastalıkları Kalıtsal kan hastalıkları Bağışıklık (immun)yetersizlikleri Doğuştan gelen metabolik düzensizlikler Organ yenileme Fanconi aplastik anemisi Talasemi Araştırma safhasındaki diğer tedaviler 2-OTOLOG KORDON KANI LÖSEMİDE KULLANILABİLİR Mİ? Özellikle çocuklarda gelişen lösemilerde kordon kanında da lösemi hücrelerinin bulunduğu düşünülmektedir. 3-BU GÜN İTİBARİYLE KORDON KANININ KULLANILMA OLASILIĞI NEDİR? 1/20.000 4-OTOLOG KORDON KANI KULLANIMI İLE İLGİLİ DENEYİM VAR MI? Otolog kordon kanı transplantasyonu sadece 1 kişiye (1.5 yaşında nöroblastoma) uygulanmıştır.Türkiye de henüz uygulanmamıştır 5-KORDON KANININ SAKLATILMA ÜCRETİ NEDİR? Yaklaşık ilk yıl 1500 $, sonra her yıl için 100$ 6-KORDON KANI NE KADAR SÜREYLE SAKLANABİLİR? Kök hücre fonksiyonları klinik olarak 7 yıl, in vitro 15 yıl korunmaktadır. 7-KORDON KANINDAKİ KÖK HÜCRE MİKTARI YETERLİ Mİ? Transplantasyonda hücre sayısı önemlidir kordon kanı genellikle 40 kg üzerindeki kişilerde yetersizdir.Ancak yakın zamanda, laboratuarda çoğaltılan kordon kanı kök hücrelerinin transplantasyonu gündeme gelmiştir. 8-OTOLOG KORDON KANI TRANSPLANTASYONUNUN ETKİNLİĞİ VE GÜVENLİĞİ KANITLANMIŞ MIDIR? Henüz kanıtlanmamıştır. Türkiye'de şu anda bu konuda Sağlık Bakanlığı'nın hazırlayıp yayınladığı bir yönerge yoktur. Türk Hematoloji Derneği Yönetim Kurulu Ağustos 2003 yılında bu konu ile ilgili olarak Sağlık Bakanlığına bilgi edinmek üzere başvurmuştur. KAYNAKLAR: Knudtzon S Blood 43 :357,1974 Boyse EA et al 1984-1985 Gluckman E et al; N Eng J Med 321:1174, 1989 Rubinstein P et al; Blood Cells 20:587; 1994 Kurtzberg J et al; N Eng J Med 335:157, 1996 Ferreira et al; Bone Marrow Transplant 24:1041,1999 Annas GJ; N Eng J Med 340:1521, 1999 Barker J, Wagner J Critical Reviews in Oncology/Hematology 48:35-43,2003 KORDON KANI SAKLANMALI MI ? THD Pediatrik Kemik İliği Transplantasyon Alt Komitesi Raporu Hazırlayan: Doç. Dr. Mehmet ERTEM Yakın zamana kadar doğumdan sonra kullanılmayıp atılan kordon kanını ilgi çekici kılan ve popüler hale gelmesine neden olan temel faktör hematopoetik kök hücre kaynağı olarak transplantasyon amaçlı kullanılabilmesidir. Günümüzde çeşitli hastalıkların tedavisinde gerektiğinde uygulanabilen Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu (HKHT) için kök hücreler sıklıkla "Kemik İliği" veya "Periferik Kan"dan elde edilirken ?Kordon Kanı? üçüncü bir kök hücre kaynağını oluşturmaktadır. Doğum sırasında toplanabilen kordon kanı belirli bir volümde (yaklaşık 100 ml) olduğu için içerdiği hematopoetik kök hücre sayısı da sınırlı olup bu miktar kemik iliği veya periferik kandan elde edilebilen miktardan çok daha azdır. Bu sayısal engele karşın ilk kez kordon kanı transplantasyonu başarı ile 1988 yılında gerçekleştirilmiştir. Bu ilk başarılı uygulamadan sonra doğum sonrasında genelde kullanılmayıp atılmakta olan kordon kanlarının toplanıp dondurularak saklanması ve transplantasyon gereken hastalar için kullanılması gündeme gelmiştir. "Allojenik kordon kanı bankacılığı" olarak tanımlanan kordon kanının başka bir hasta için kullanılmak üzere saklanmasının ilk başladığı 1993 yılından bu güne kadar dünyadaki tüm allojenik kordon kanı bankalarında saklanan kordon kanı sayısı yaklaşık 150 000?e ulaşmıştır. Saklanmış olan bu kordon kanları ile toplam 2500'den fazla allojenik kordon kanı transplantasyonu gerçekleştirilmiştir. Başka bir deyişle bu zamana kadar allojenik kullanım amacı ile saklanan her 60 kordon kanının biri transplantasyon amaçlı kullanılmıştır. Yapılmış olan bu kordon kanı transplantasyon verilerinin ortak bir kayıt sistemi içerisinde toplanması ile kordon kanının diğer bir kök hücre kaynağı olan kemik iliği ile karşılaştırmasının yapılabilmesi mümkün olmuştur. Sonuç olarak kordon kanının kök hücre kaynağı olarak kullanılmasının kemik iliğinden genel olarak daha avantajlı olmadığı ama bir alternatif oluşturduğu kabul edilmiştir. Bu klinik deneyimlerden elde edilen en önemli sonuçlardan biri, transplantasyonun başarısı için hastaya kordon kanı ile verilen kök hücre sayısının yeterli miktarda olmasının çok önemli olduğudur. Herhangi bir hastaya kök hücre transplantasyonu gerektiğinde ve doku tipi uygun kardeş bulunamadığında doku tipi uygun kemik iliği vericisi araştırılmalıdır. Ancak doku tipi tam uygun kemik iliği vericisi bulunamadığında allojenik kordon kanı bankalarından doku tipi uygun veya en fazla 2 antijen uygunsuz olabilen kordon kanı için araştırma yapılmalıdır. Bulunan kordon kanının hücre sayısı hastanın kilosuna göre hesaplandığında yeterli miktardaysa kordon kanı hayat kurtarıcı olabilmektedir. Bu nedenlerle kordon kanının, kar amacı olmayan kamusal allojenik kordon kanı bankalarında saklanması pek çok umutsuz hasta için bir umut oluşturmaktadır. Kordon kanını bilimsel açıdan önemli kılan allojenik amaçlı uygulamalar olmakla birlikte popüler olmasına neden olan ise kordon kanının bebeğin kendisi için saklanması yani otolog amaçlı kullanılabilme potansiyeli olmasıdır. Kordon kanının bebeğin kendisi için saklanması yani "otolog kordon kanı bankacılığı" yukarıda belirtilen allojenik kordon kanı bankacılığından tamamen farklı bir kavramdır. Ülkemizde hızla yaygınlaşmaya başlayan bu yaklaşımın gerekliliği ve medyada, reklam panolarında yer aldığı şekilde bebeğin kordon kanının saklanmasının gerçekten o bebek için bir yaşam sigortası olup olmadığının bilimsel olarak irdelenmesi gerekmektedir. Kordon kanının otolog amaçlı saklanmasında ilk yanıtlanması gereken soru kordon kanının ne kadar süre ile saklanabildiğidir. Klinik uygulamada günümüzde en çok 7 yıl saklanmış kordon kanı ile başarılı transplant yapılabilmiştir. Klinikte kullanılmamış olsa da 15 yıl saklanmış kordon kanı eritildikten sonra kök hücre fonksiyonunun (viabilitesinin) azalmakla birlikte kısmen korunduğu gösterilmiştir. Buna göre şu andaki bilimsel veriler kordon kanının en fazla 15 yıl saklanabileceğini desteklemekte ve daha uzun saklamaların mümkün olduğuna dair bilimsel kanıt bulunmamaktadır. Ayrıca kordon kanı çok uzun süreler saklanabilse bile içerdiği sınrlı hücre sayısının her yaş için yeterli olup olmadığı da önemlidir. Allojenik kordon kanı transplantasyonlarından elde edilen klinik deneyimler verilen kök hücre sayısının transplant başarısı için çok önemli olduğu ve genelde kordon kanının 30-40 kg üzerindeki hastalar için çok uygun olmadığı doğrultusundadır. Bu nedenlerle kordon kanının kök hücre sayısını dış ortamda arttırma (ex vivo ekspansiyon) girişimleri yoğun olarak devam etmekle birlikte halen bu yaklaşımlarla klinik açıdan anlamlı bir fayda sağlanamamıştır. Hem saklama süresi hem de verilen hücre sayısının transplantasyon başarısı için önemi göz önüne alındığında "yaşam sigortası" olarak saklanan kordon kanının tüm yaşam için değil, sadece hayatın ilk 10-15 yılı için kullanılabilir olduğu görülmektedir. Otolog kordon kanın saklanması ile ilgili olarak diğer önemli bir konu bu kordon kanının hangi hastalıkların tedavisinde kullanılabilecek olduğudur. Özel kordon kanı bankalarının broşürlerinde kalıtsal kan hastalıklarının (thalasemi gibi), kalıtsal bağışıklık yetersizliklerinin (immün yetmezlikler) ve kalıtsal metabolik hastalıkların tedavisinde kullanılabileceği belirtilmektedir. Kalıtsal hastalığa sahip bir bebeğin kordon kanındaki hastalıklı kök hücrelerinin hastalığın tedavisi amaı ile kullanılamıyacağı açıktır. Ayrıca otolog kordon kanının tedavi alanları arasında bu broşürlerde "gençlik aşısı" ve "organ yenileme" yer almaktadır. Farklı kaynaklardan elde edilen kök hücreler ile bu alanlarda preklinik çalışmalar sürmekle birlikte klinik uygulamaya daha geçilememiştir ve geçilip geçilemiyeceği de bilinmemektedir. Ayrıca yukarıda belirtildiği gibi sınırlı süre saklanma ve sınırlı hücre sayısı da bu açıdan ilave engel oluşturmaktadır. "Kök hücre ile organ yenileme" alanında ilerleme kaydedildiği takdirde kordon kanı saklanmamış olsa bile herkes için kök hücrelerinin periferik kandan toplanıp saklanabilmesi olanaklıdır. Saklanan kordon kanının çocukluk çağında en önemli kullanım alanı akkiz aplastik anemi veya lösemi tedavisi için olabilir. Bilindiği gibi insidansı 100 000'de 5 olan çocukluk çağı lösemilerinin büyük çoğunluğu sadece kemoterapi ile tamamen tedavi edilebilmektedir. Ayrıca şayet kordon kanı saklanmış bir çocuğa lösemi nedeni ile kök hücre transplantasyonu gerekeçek olursa, HKHT'nın başarısı açısından ilk tercih edilecek kök hücre kaynağı, saklanmış olan kordon kanı olmayıp varsa doku tipi uygun kardeşinin veya aile dışı bir vericinin kemik iliğidir. Kordon kanının otolog amaçlı saklanmasında merak edilen diğer bir konu da kullanılma gereksiniminin ne oranda olacağıdır. Teorik olarak yapılan hesaplamalarda, saklanan her 20 000 otolog kordon kanının birinin transplantasyon amaçlı kullanılabileceği belirtilmektedir. Pratik uygulamada ise 1993 yılından bu yana tüm dünyaki özel otolog kordon kanı bankalarında saklanmakta olan ve toplam sayısı yaklaşık 150 000 adet olduğu tahmin edilen otolog kordon kanlarının sadece 2 tanesi otolog transplantasyon amaçlı kullanılmıştır. Başka bir deyişle bu zamana kadar otolog kullanım amacı ile saklanan her 75 000 kordon kanının sadece biri transplantasyon amacı ile kullanılmıştır. Gerçekleştirilmiş olan bu toplam iki otolog kordon kanı transplantasyonunun ilki başarılı olurken ikincisinde kordon kanı transplantasyonuna özgü bir dezavantaj olan "engraftmanın geç gerçekleşmesi"ne bağlı olarak hasta enfeksiyon nedeni ile kaybedilmiştir. Tüm bu bilimsel veriler doğrultusunda ülkemizde olduğu gibi tüm dünyada da "kordon kanı otolog kullanım amaçlı saklanmalı mı ?" sorusu tartışılmaktadır. Bu amaçla özellikle etik ağırlıklı olarak yapılan geniş kapsamlı değerlendirmelerin sonucunda özet olarak, otolog kordon kanının etkinliği ve güvenliği halen kanıtlanmamış olduğu için hekimler tarafından bir seçenek olarak sunulmaması kararlaştırılmıştır. Ancak aile çeşitli kaynaklardan bilgilenerek bebeğinin kordon kanının saklanmasını talep ettiği zaman da bu konuda bilinen ve bilinmeyenlerin (yukarıdaki bölümlerde vurgulandığı gibi) ayrıntılı olarak açıklanması ve alternatif tedavi yöntemlerinin olduğunun da vurgulanması önerilmiştir. Ayrıca etik açıdan önemli bir konu olarak da doğum hekimlerinin kesinlikle hasta temini için ücret (finders' fee) almamalarının gerektiği vurgulananmıştır. Son maddede belirtilen etik açıdan doğru olmayan "hasta temini için hekimin ücret alma" uygulamasının ülkemizde "kordon kanı toplama ücreti adı altında" yaygın olarak yapıldığı bilinmekte ve bu yaklaşım otolog kordon kanı konusunu daha da sağlıksız hale getirmektedir. Kordon kanının otolog amaçlı saklanması hakkındaki bu bilimsel gerçeklerin NEDEN medyada veya özel otolog kordon kanı bankalarının reklamlarında veya broşürlerinde yer almadığı ve NEDEN "Yaşam Sigortası" veya "Bebeklerin doğal sigortası" olarak topluma sunulduğu merak edilen diğer bir konuyu oluşturmaktadır. Bu konuya açıklık getirilmek istenirse, yazının başında tanımlanan "allojenik kordon kanı bankaları" kamusal (public) kuruluşlar olup kar amacı gütmemektedirler (non-profit organization). Ancak dünyadaki tüm "otolog kordon kanı bankaları" özel (private) kuruluşlar olup asıl amaçları kar etmektir. Bir otolog kordon kanını saklama ücreti ortalama olarak ilk yıl için 1500 USD (Amerikan Doları) ve sonraki yıllar için her yıl için 100 USD'dir. Buna göre dünyada halen saklanmakta olan yaklaşık 150 000 adet otolog kordon kanı için yaklaşık 300 milyon Amerikan dolarından fazla para harcanmıştır. Bu rakamlar otolog kordon kanının önemli bir kök hücre kaynağı olmasının yanı sıra önemli bir rant kaynağı olduğunnu da göstermektedir. Saklanan bu kordon kanlarından sadece iki kordon kanının transplantasyon için kullanılmış olması ve bunlardan birisinin de başarısız olması da göz ardı edilmemelidir. Türkiye gibi doğurganlık oranı yüksek olan bir ülke otolog kordon kanı açısından önemli bir pazar oluşturmaktadır. Serbest piyasa ekonomisinin sağlıklı işlemediği, bankaların pekçok kişiyi ve devleti mağdur ederek ortadan kaybolduğu ülkemizde hiç bir yasal düzenlemesi olmayan otolog kordon kanı bankacılığı gerçek bir toplumsal tehlike oluşturmaya adaydır. Benzer tehlikeler pekçok başka ülke için de gündeme gelmiş ve bu nedenlerle özellikle bazı Avrupa ülkelerinde otolog kordon kanı bankacılığı tümden yasaklanmış veya yasal düzenlemelerle sıkı denetim altına alınmaya çalışılmıştır. Ülkemiz için de otolog kordon kanı bankacılığının gerekliliğinin sağlıklı olarak değerlendirilmesi ve en uygun çözüm yollarının araştırılması gerekmektedir. Bu açıdan konu ile ilgili devlet kurumlarının (Sağlık Bakanlığı, Ticaret Bakanlığı,..) hızla gerekli yasal düzenlemeri yapması ve ülkemizde giderek artmakta olan otolog kordon kanı bankalarını etkin bir biçimde her açıdan (bilimsel ve ticari) denetlemesi gerekmektedir. Aksi takdirde, yakın zaman içinde "Kordon Kanı Bankası mağdurları" kavramı ile karşılaşılması kaçınılmaz görülmektedir. Ayrıca yazılı ve sözlü medya organlarında yer alan bilinçli veya bilinçsiz olarak çarpıtılmış otolog kordon kanı haberlerinin önünün alınması için ve reklam panolarında gerçeği yansıtmayan şekilde yapılmakta olan reklamların denetlenmesi için gerekli girişimlerde bulunulması gerekmektedir.